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【中国科学报】解码天然免疫“望楼”

时间:2019-10-20 分类:学术静态
最近的热播剧《长安十二时辰》中,用来传递情报的“望楼”引发观众兴趣。它遍布长安城,用不同形式的格子和鼓声正确、迅速地给出信息,相当“高科技”。细胞的免疫系统中也有“望楼”存在,被生命科学家们称为“信号通路”。每当病毒入侵时,最初收到这一“情报”的蛋白收回信号,向下一个蛋白传递,环环相扣,激活天然免疫反响。

最近的热播剧《长安十二时辰》中,用来传递情报的“望楼”引发观众兴趣。它遍布长安城,用不同形式的格子和鼓声正确、迅速地给出信息,相当“高科技”。


细胞的免疫系统中也有“望楼”存在,被生命科学家们称为“信号通路”。每当病毒入侵时,最初收到这一“情报”的蛋白收回信号,向下一个蛋白传递,环环相扣,激活天然免疫反响。


2009年起,在连续三期国度自然科学基金创新研究群体项目资助下,武汉大学副校长、医学研究院院长、中国科学院院士舒红兵率领团队深耕“细胞抗病毒天然免疫”长达10年,解码天然免疫信号通路中的重要蛋白和任务机制,取得了丰硕的科研效果,培养了一批优秀人才。


走进“无人区”


对立病毒天然免疫,舒红兵是认真的。


病毒感染机体后,“天然免疫”反响在几分钟甚至几秒钟内启动。大约4天后,特异性免疫启动。上世纪八九十年代,当特异性免疫的难题一一被破解后,天然免疫的“知识星球”仍是一片“无人区”。


“我们想探索天然免疫作为抵抗病毒的第一道防线,有哪些蛋白在发扬作用、分子机制是什么。”舒红兵通知《中国科学报》。


2005年,刚刚全职回国的舒红兵就任武汉大学生命科学学院院长,并率领团队发现了抗病毒免疫的一座“望楼”——接头蛋白VISA。该蛋白同期被其他三个研究组报道,区分命名为MAVS、IPS-1和Cardif。研究在《分子细胞》上宣布,被《科学》评为2005年细胞信号传导领域最重要的发现之一,论文迄今已被引用超越1200次。


进一步研究发现,在流感、SARS、埃博拉等RNA病毒入侵机体时,病毒的RNA被细胞内受体识别后,接头蛋白VISA发扬承上启下的作用,通过信号转导激活一系列生物化学反响,最终启动抗病毒免疫反响。


关于抗乙肝病毒、疱疹病毒等DNA病毒天然免疫的“望楼”的研究,舒红兵和研究人员做了同样的努力。2008年,他们在《免疫》上宣布论文,报告了抗DNA病毒天然免疫信号转导接头蛋白MITA的发现。“我们从上百万数量级的克隆物中筛选,最终找到了MITA。”上述论文的第一作者钟波通知《中国科学报》。事先,他师从舒红兵攻读博士学位。MITA同时也被美国迈阿密大学的一个研究组独立发现,他们将其命名为STING。


抗病毒天然免疫两座“望楼”的发现,是中国学者在这一国际竞争异常剧烈的研究领域中取得的标志性效果。2009年,研究团队取得国度自然科学基金创新研究群体项目的资助。“这意味着,未来几年内,围绕抗病毒天然免疫的基础研究任务能够失掉稳定的支持。”舒红兵感到欣慰。


按方案,武汉大学生命科学学院教授郭林、章晓联、郭德银等主干研究人员将区分在病毒与细胞相互作用、蛋白质组学,病毒免疫逃逸和疫苗设计,病毒复制与免疫逃逸等方面开展优势互补的研究。


十年磨一剑


“还能做什么?”两个接头蛋白发现后,研究人员们开始思考这个大问题。事先,他们剖析,抗病毒天然免疫是机体对病毒感染的一种被称为“炎症”的维护性反响,但是如果这种反响过强而不被控制,就会引起免疫性疾病。


“我们想知道,接头蛋白之后的信号转导中,抗病毒天然免疫和炎症这两种反响是如何有效启动、适时终止,又是如何精细调控的。”舒红兵回想。


研究团队下定决心一头扎进这个领域,和这些难题“死磕”。第一期创新研究群体项目结题后,2012年、2015年,他们又取得两期连续资助,成为目前我国生命科学领域少数取得连续三期资助的创新研究群体之一。


要弄清楚上述中心科学问题,就必需了解还有哪些信号分子参与了基于接头蛋白VISA、MITA的信号转导进程。这些信号分子犹如细胞传递“朋友”入侵情报的“密码”,找到它们并确认它们的任务机制,成为破解“密码”的关键。


此外,通过小分子或大分子精细操作这些“密码”有望为病毒性或免疫性疾病的治疗提供思路。菱形样蛋白酶2(iRhom2)便是其中之一。2016年研究团队发现,在抗DNA病毒中,iRhom2通过介导MITA的转运和稳定性,激活免疫反响。


据团队成员、武汉大学医学研究院教授李姝介绍,2010年前后,这项研究启动。“事先,研究大多围绕抗RNA病毒信号转导,抗DNA病毒信号转导还是空白。”她通知《中国科学报》。很长一段时间里,研究人员对实验设计感到迷茫。


团队依据iRhom2的结构特点和文献报道大胆猜想iRhom2发扬了类似“脚手架”的作用——这成为这项研究令人振奋的“eureka”时刻。接下来的实验证明了“脚手架”猜想:DNA病毒感染宿主后,一方面,iRhom2通过招募转运相关蛋白TRAPβ到MITA,促进MITA从内质网转运到核外周微体;另一方面,iRhom2招募去泛素化酶EIF3S5,维持MITA的稳定性,促进其对下游转录因子IRF3的激活。2016年9月,《自然—免疫学》宣布了这一发现。


被称为“苏素化”的一种小分子修饰则是一套关键的静态“密码”。研究人员发现,TRIM38和SENP2两个蛋白能够催化DNA受体cGAS和接头蛋白MITA发作苏素化和去苏素化修饰,进而调控抗病毒免疫信号转导。


舒红兵解释,一方面,TRIM38在没有感染的细胞和病毒感染早期的细胞中催化cGAS和MITA的苏素化修饰。这些修饰招致了cGAS和MITA的蛋白稳定性和激活,从而促进抗病毒天然免疫反响以清除病毒;另一方面,在病毒感染晚期,SENP2介导cGAS和MITA的去苏素化,招致cGAS和MITA降解,信号通路封锁,进而防止过度的免疫反响。


锌指蛋白ZCCHC3是一种识别病毒核酸的辅佐受体,蛋白WDR5在VISA信号复合物的组装中发扬重要作用,蛋白激酶GSK3beta促进激酶TBK1的寡聚化与自身磷酸化,去泛素化酶OTUD4通过去除VISA的泛素化阻止VISA 降解……一项项新发现纷至沓来,距离破解天然免疫“望楼”的密码越来越近。


培养优秀人才的摇篮


“10次中有8次都是沮丧的。”最近,在接受《中国科学报》采访时,电话那头的钟波这样回想当年发现MITA蛋白的故事。事实上,通往真理的科学探索之路没有一条好走。


他在文献中看到,为验证MITA的功用,研究人员通常会以标志着天然免疫启动的两个转录因子IRF3和NF-kappaB同时激活来确认。但在自己的实验中,只有IRF3被MITA显著激活。“是一开始的设想就错了吗?是MITA找错了吗?”事先,钟波手足无措,实验停滞不前。


当年如果故事只进行到这儿,就不会有今天的MITA蛋白——2017年,默沙东公司投入23亿美元,只为寻找有效激活MITA的小分子药物抗击肿瘤。


“没有失败的实验,只有失败的对照。”所幸,面对钟波遇到的难题,舒红兵鼓舞他的这句话挽救了整个局面。后来,钟波重复查阅文献、仔细开展实验,最终确认MITA的功用。


“对科学事业的坚持与使命,是团队带给我最重要的动力。”钟波从英语专业“半路出家”,如今已生长为病毒免疫学领域的年轻学者。


和钟波有相同感受和经历的李姝则十分认同团队倡议的“努力文化”。“效果是‘挣’来的,不是‘争’来的。”


作为这个小家庭里生长起来的一员,李姝是舒红兵在武汉大学招收的第一位博士生,今年入选中组部“万人方案”青年拔尖人才。多年来,李姝感到团队成员齐心协力地与科学赛跑,有一种十分“大气”的气氛。


在舒红兵看来,身教重于言传。多年来,舒红兵无论行政任务多忙,都坚持亲自带研究生,开组会、修改论文。“我不会让任务在我手上多耽误一天。”他通知《中国科学报》。


他总是来得最早、走得最晚的那一个,节假日也照常任务。学生们看在眼里、记在心里,日久天长,整个团队形成了踏实勤勉的作风。


深自砥砺,笃定前行,在近10年的深耕中,舒红兵率领的研究团队破解天然免疫的密码,描绘出一幅细致而生动的图景。


“真正将科研视作自己的事业和生命,可能会累,但不会觉得苦。”舒红兵说。


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